Polyarthrite rhumatoïde : des bénéfices de l'introduction précoce d'un traitement de fond - Résultats de l'étude COBRA avec un suivi de 5 ans.
L'étude COBRA est une importante étude multicentrique hollandaise qui a comparé de façon contrôlée et randomisée une monothérapie par sulfasalazine (SLZ) versus un traitement associant corticothérapie, méthotrexate (MTX) et SLZ chez des malades ayant une PR débutante. Avec un recul de 56 semaines, les auteurs avaient signalé une moindre évolution clinique dans le groupe traitement combiné versus monothérapie et surtout une moindre progression du score de Sharp. Les auteurs présentent les résultats en termes d'évolution clinique, fonctionnelle et radiologique avec un suivi de 4 ans au-delà de la fin de cette étude randomisée. 74 malades avaient été inclus et retenus dans chaque bras, suivis au minimum annuellement sur le plan clinique et radiologique. Avec un recul total de 5 ans, les auteurs constatent une diminution moyenne annuelle du DAS28 de -0,17 dans le groupe SLZ versus -0,007 dans le groupe "combinés" (p=0,014). Il n'y a pas de modification et donc de différence significative entre les deux groupes pour le score HAQ (p=0,8). Sur le plan radiologique (score de Sharp modifié), la progression annuelle est en moyenne de 5,6 points dans le groupe traitement combiné versus 8,6 points dans le groupe monothérapie (p=0,033). Les résultats sont discutés en fonction des modifications thérapeutiques apportées entre la 2ème et la 5ème année de l'étude (plus fréquente utilisation de corticoïdes et de MTX dans le groupe combiné.
En termes de progression radiologique, les principaux facteurs associés sont le type de traitement initial (p=0,01), la présence d'un facteur rhumatoïde (p=0,004), le score de Sharp à l'entrée (p=0,001), le score DAS à l'entrée (p=0,05). Les auteurs ne constatent pas de valeur significative pour l'âge au début, le sexe, la durée d'évolution de la maladie à l'entrée, le score HAQ à l'entrée et le statut HLA DR4.
> Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):347-56.
PR et traitements de fond : quelles habitudes prescriptionnelles à l'aube des anti-TNF alpha ?
A l'aube de la mise sur le marché du léflunomide et des anti-TNF alpha, les rhumatologues canadiens publient leur expérience quant à l'utilisation des traitements de fond dans la PR, mais analysent aussi les modalités de surveillance de ces traitements en pratique et évaluent l'adhésion aux différentes directives antérieurement publiées. Il s'agit d'une enquête réalisée par questionnaire auprès des membres de l'association canadienne de rhumatologie. 195, soit 70%, ont répondu. Tous ont recours aux antipaludéens de synthèse et dans 16% des cas encore à la chloroquine... 78% ne recommandent pas de surveillance biologique particulière sous antipaludéens. Un sur cinq ne calcule pas la posologie en fonction du poids. Surtout, 38% n'effectuent pas de bilan ophtalmologique au départ (40% signalant n'avoir jamais observé de complication ophtalmologique dans leur pratique). Le méthotrexate lui aussi est utilisé par tous les rhumatologues entre 7,5 et 50 mg/semaine. La dose moyenne maximale est de 25 mg contre 15 lors d'une enquête du même type réalisée en 1994. A noter que 4% réalisent de façon systématique une ponction biopsie hépatique au début, même en l'absence de facteurs de risque (!). Un pour cent réalise une ponction biopsie tous les 3 à 4 g (!). La surveillance biologique est conforme aux recommandations avec au long cours un contrôle en moyenne toutes les 7 semaines. Les autres traitements de fond sont utilisés de façon occasionnelle comme la ciclosporine, la D-pénicillamine, l'azathioprine. La sulfasalazine est prescrite par 98% des rhumatologues (entre 1 et 8 g/jour !). 80% des rhumatologues ont recours fréquemment aux traitements combinés (MTX + hydroxychloroquine : 61%, MTX + hydroxychloroquine + sulfasalazine : 15%, MTX + sulfasalazine : 8%). En moyenne, 40% des malades sont traités par traitements combinés (de 1 à 100% des malades selon les rhumatologues). D'autres thérapeutiques sont utilisées comme les tétracyclines (par 44% des rhumatologues). Cette étude met par ailleurs l'existence de variations de prescriptions en fonction des régions... et notamment les provinces de l'Ouest qui utilisent encore plus fréquemment les sels d'or...
> Pope JE, Hong P, Koehler BE. Prescribing trends in disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: a survey of practicing Canadian rheumatologists. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):255-60.
A propos des nouveaux critères diagnostiques de la PR au début : pour ou contre ?
L'équipe hollandaise de Leiden vient de proposer, à partir d'une étude prospective réalisée à partir de malades ayant un rhumatisme inflammatoire chronique débutant, 7 critères permettant d'évaluer la probabilité du devenir chronique et/ou érosif de ce rhumatisme inflammatoire au début (durée de la symptomatologie avant la première visite, présence d'arthrites sur plus de trois groupes articulaires, douleurs à la pression des métatarsophalangiennes, présence d'un facteur rhumatoïde, présence d'anti-CCP, existence d'érosions radiographiques). Cet article est précédé par un pertinent éditorial rédigé par D.L. Scott. Celui-ci souligne tout d'abord l'intérêt de développer de nouveaux critères en raison de la médiocre sensibilité et spécificité des critères de l'ACR appliqués dans le contexte de rhumatismes inflammatoires débutants (amélioration potentielle du diagnostic de la polyarthrite au tout début), de l'intérêt de prendre en compte l'arrivée de nouveaux outils diagnostiques notamment biologiques et d'imagerie, mais aussi de pouvoir affiner l'évaluation pronostique au tout début et ceci pour mieux guider le choix thérapeutique à l'heure où nous commençons à disposer de thérapeutiques particulièrement coûteuses. Si le travail hollandais répond au moins partiellement à ces objectifs, l'auteur tempère notre possible optimisme en raison :
- du fait que ces nouveaux critères ont été validés à partir d'une population de malades particulièrement sélectionnés (consultant dans le cadre d'une "early arthritis clinic") et que ceux-ci ont été pris en charge par des médecins particulièrement motivés ;
- certains des critères retenus n'ont pas été validés en routine et paraissent d'emblée difficiles à généraliser comme le test de reproduction de la douleur à la pression des MTP et surtout la recherche d'anticorps anti-CCP ;
- le recours à de nouveaux critères est susceptible de rendre difficile toute comparaison à l'avenir avec les études jusque maintenant publiées et utilisant notamment les critères de l'ACR ;
- pour le moment nous ne disposons d'aucune preuve de l'intérêt de l'application de ces critères notamment en termes de modification et d'amélioration de la prise en charge des malades ayant une PR ;
- enfin, l'auteur envisagerait volontiers une réflexion générale internationale avec un programme de révision en fonction de l'apparition de nouveaux outils diagnostiques.
L'auteur termine son éditorial en soulignant que la première étape devrait être la définition internationale des paramètres à collecter au début d'une importante étude prospective et ce dans l'optique d'obtenir une standardisation internationale.
> Scott DL. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):286-90. Review. No abstract available.
Les PPAR ligands : une nouvelle classe d'anti-inflammatoires ?
Les PPAR (peroxisome proliferator activated receptors) sont, une fois activés, les ligands de certains facteurs de transcription (membres de la superfamille des récepteurs nucléaires hormonaux). Trois isotypes ont été identifiés : PPAR alpha, PPAR bêta et PPAR gamma. Les PPARa sont exprimés principalement dans les tissus riches en graisse comme le foie, le coeur, les muscles, les reins. Les PPARb sont ubiquitaires. Les PPARg sont retrouvés dans le tissus adipeux mais, nous y reviendrons, dans les cellules inflammatoires comme les monocytes, les macrophages, les lymphocytes T, les cellules endothéliales et les chondrocytes et synoviocytes. Les PPAR ont été reconnus comme intervenant initialement dans le contrôle du métabolisme lipidique et l'homéostasie. De nombreux travaux très récents suggèrent un effet anti-inflammatoire potentiel de ces PPAR et c'est tout l'intérêt de cette première revue générale rédigée par des auteurs canadiens et consacrée aux PPAR dans les affections rhumatologiques.
Les PPAR sont activés par des ligands naturels comme certains acides gras mono- et polyinsaturés ou éicosanoïdes comme la 15d-PGJ2 (métabolite de la PGT2) ou des ligands de synthèse comme certains fibrates, certains antidiabétiques (thiazolidinediones) et même certains AINS (indométacine, ibuprofène, fénoprofène).
Les auteurs passent en revue les effets principalement démontrés in vitro à l'heure actuelle concernant ces PPARg activateurs. Pour les monocytes et macrophages, ils inhibent les gènes de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL1b, l'IL6, le TNFa. Ils sont aussi capables d'inhiber l'expression de la N0 synthétase inductible et de MMP9. Au niveau des chondrocytes, ils inhibent à un niveau transcriptionnel l'expression et la synthèse de la NO synthétase, de diverses cytokines et de la MMP13 induites tant par l'IL1 que le TNF ou l'IL17. Ils inhibent l'action délétère de l'IL1 sur la réduction de la synthèse de protéoglycanes.
Concernant les ostéoclastes, ils inhibent leur différenciation et préviennent l'ostéorésorption. Concernant les synoviocytes de type fibroblastique, ils inhibent la synthèse de MMP1 induite par l'IL1 et stimulent leur apoptose (dans la PR). Ils exercent une action au niveau des polynucléaires neutrophiles mais aussi une forte action anti-angiogenèse (inhibition de nombreuses molécules comme la MCP-1, l'IP-10, le Mig, le VCAM-1, l'endothéline 1...). Une partie de leur effet anti-inflammatoire pourrait résulter d'une inhibition du recrutement au niveau synovial des polynucléaires neutrophiles. Certains des effets thérapeutiques de l'administration d'acides gras polyinsaturés pourraient résulter de leur effet en tant que ligands des PPAR.
Les auteurs évoquent par ailleurs le lien entre PPAR et Cox2. La production de métabolites de la PGD2 dont le 15d-PGJ2 (ligand des PPAR) pourrait constituer une véritable boucle autocrine conduisant in fine à inhiber la Cox2.
Nombre de ces premiers mécanismes identifiés permettent d'imaginer le développement d'une nouvelle classe de thérapeutiques antirhumatismales. Nombre d'inconnues demeurent toutefois, en particulier le rôle athérogène potentiel de cette activation des PPAR (existence d'une boucle d'autorégulation favorisant l'accumulation intracellulaire de lipides et la formation de cellules spumeuses).
> Fahmi H, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. PPARgamma ligands as modulators of inflammatory and catabolic responses in arthritis. An overview. J Rheumatol. 2002 Jan;29(1):3-14. Review. No abstract available.
Comment faire en pratique le diagnostic d'arthrite réactionnelle ?
Le diagnostic d'arthrite réactionnelle fait partie de la liste étiologique à évoquer chez tous malades consultant notamment dans le cadre des "early arthritis clinic" ; si la symptomatologie évolue en moyenne pendant 3 à 6 mois, 20% des cas peuvent évoluer pendant plus de 1 an. Or, nous connaissons les difficultés du diagnostic positif en particulier au début ; diagnostic qui en règle repose essentiellement sur les constatations cliniques. Cette revue générale effectuée par des auteurs allemands et hollandais avait pour principal objectif de calculer les valeurs prédictives positives et négatives des tests sérologiques et de la présence de l'antigène HLA B27 en fonction de la sensibilité et de la spécificité de ces tests et selon la prévalence de la maladie. Les auteurs discutent les valeurs retenues concernant ces différents tests pour les arthrites réactionnelles à Chlamydia, Yersinia et salmonelles. Les deux tableaux suivants illustrent les résultats obtenus par les auteurs en ce qui concerne les arthrites réactionnelles à Chlamydia d'une part et celles à Yersinia ou salmonelles d'autre part. Les auteurs concluent sur la totale inutilité des tests notamment sérologiques en cas de tableau clinique non évocateur, sur l'absence de diagnostic de certitude par l'apport de la seule clinique ou de la seule biologie à l'exception d'une positivité de la PCR pour Chlamydia dans le liquide synovial ou la membrane synoviale, et sur la nécessité in fine de porter un diagnostic positif sur la combinaison de données cliniques et biologiques (sérologie et/ou HLA B27).
> Sieper J, Rudwaleit M, Braun J, van der Heijde D. Diagnosing reactive arthritis: role of clinical setting in the value of serologic and microbiologic assays. Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):319-27. Review. No abstract available.
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