Efficacité de l'adjonction de l'anakinra chez les répondeurs partiels au méthotrexate.
L'anakinra (Kineret®) correspond au premier agent biologique anti-IL1 disponible pour le traitement de la PR (IL1Ra recombinant obtenu par fermentation bactérienne). Son efficacité dans la PR a été démontrée en monothérapie. Il s'agit des résultats d'une importante étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contre placebo ayant évalué l'intérêt de l'adjonction de l'anakinra chez des malades répondeurs partiels au méthotrexate (MTX). Les malades ont été randomisés dans 6 groupes (1 groupe placebo, n = 74 ; 5 groupes recevant une posologie croissante d'anakinra, soit 0,04 mg/kg, n = 63 ; 0,1 mg/kg, n = 74 ; 0,4 mg/kg, n = 77 ; 1 mg/kg, n = 59 et 2 mg/kg/j, n = 72). L'étude a été initialement construite sur une période de 12 semaines, puis portée par amendement à 24 semaines. Le critère principal d'efficacité était le nombre de répondeurs ACR 20% à la 12ème semaine. La maladie évolue en moyenne entre 6 et 9 ans. Il n'y a pas de différence significative entre les groupes. La figure illustre le pourcentage de répondeurs ACR 20 à 12 et 24 semaines. Il existe une différence significative notamment en ce qui concerne le groupe traité à 1 mg/kg/j. En ce qui concerne le délai d'obtention du bénéfice thérapeutique, celui-ci peut s'observer dès la 2 à la 4ème semaine. Le maintien de l'efficacité était évalué par une réponse > ACR 20% sur au moins 4 des 6 mois d'étude. Il existe une différence significative en faveur des groupes traités par 1 et 2 mg/kg/j (respectivement 31 et 35% des malades versus 15% dans le groupe placebo). Les auteurs ont évalué par ailleurs le nombre de malades remplissant les critères ACR 50 et ACR 70. L'analyse en ITT retrouve une différence significative, dose-dépendant, avec dans le groupe à 1 mg/kg/j, 24% de répondeurs ACR 50 à 6 mois et 10% de répondeurs ACR 70 versus 4 et 0% dans le groupe placebo. En termes de tolérance, l'effet indésirable le plus fréquent est à type de réactions au point d'injection (plus d'un malade sur deux dans les groupes à dose élevée d'anakinra). Sept et 10% des patients ont ainsi interrompu le traitement (groupes à 1 et 2 mg/kg/j). Les autres effets indésirables sont des céphalées, des douleurs abdominales. Il n'y a eu aucun processus infectieux sévère. Deux cancers ont été constatés dont 1 dans le groupe placebo. 2,7% des sujets testés ont développé des anticorps anti-anakinra (sans évidence en faveur de leur caractère neutralisant).
> Cohen S, Hurd E, Cush J et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2002 Mar;46(3):614-24.
Polyarthrite rhumatoïde : une incidence toujours déclinante...
L'équipe de la Mayo Clinic a déjà publié sur une période de 30 ans l'évolution de l'incidence de la polyarthrite rhumatoïde dans la région de Rochester ; fréquence de la maladie apparaissant déclinante (ce qui par ailleurs peut constituer un argument en faveur de facteurs environnementaux dans l'étiopathogénie de la maladie). Les auteurs américains nous rapportent maintenant leur expérience avec une décennie supplémentaire. Cette analyse a donc débuté à partir du mois de janvier 1955. L'étude est conduite jusqu'en décembre 1994 pour l'analyse de l'incidence. Les auteurs effectuent par ailleurs une analyse de la mortalité avec un suivi clinique jusqu'en 2000. Entre 1955 et 1984, les auteurs avaient retrouvé 425 cas incidents. L'analyse complémentaire permet de retrouver 185 nouveaux cas. Au total, l'incidence moyenne est calculée à 44,6/100 000 et par an (IC 95% = 41-48,2). La figure illustre la diminution progressive de l'incidence de la maladie qui passe de 61,2/100 000 entre 1955 et 1964 à 32,7/100 000 entre 1985 et 1994. Cette diminution est surtout importante dans le sexe féminin (le sex-ratio global passant de 2,2 femmes pour 1 homme entre 55 et 64 à 1,5 femmes pour 1 homme entre 1985 et 1994). Il semble exister par ailleurs une évolution cyclique avec un pic d'incidence plus élevé à la fin des années 50 - début des années 60, puis au milieu des années 70 et au début des années 80. Les auteurs ont analysé par ailleurs une étude de l'incidence en fonction de l'année de naissance (analyse par tranches de 10 ans). Dans les deux sexes, l'incidence tend à diminuer pour les sujets nés après 1950. En ce qui concerne l'analyse des données de mortalité, les auteurs n'illustrent pas de diminution de la mortalité au cours de cette quatrième décennie d'étude.
> Doran MF, Pond GR, Crowson CS et al. Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum. 2002 Mar;46(3):625-31.
TENS : quelle efficacité dans la lombalgie ?
Les TENS (Stimulations Nerveuses Electriques Transcutanées) constituent une modalité thérapeutique non pharmacologique, non invasive, utilisée depuis plus de 30 ans dans le traitement de certaines douleurs chroniques (sur la théorie notamment dite du "gate control" proposée par Wall et Melzak). Deux premières méta-analyses ont été publiées ne permettant pas de conclure sur un effet significatif dans le cadre du traitement de diverses affections musculo-squelettiques. Pour autant, aucune méta-analyse n'a été spécifiquement consacrée à l'étude de la lombalgie, d'où l'intérêt de ce travail coordonné par P. Tugwell. La méthodologie utilisée s'inspire des recommandations de la collaboration Cochrane. 61 articles ont été présélectionnés dont 5 essais cliniques randomisés retenus in fine. Ces études ont inclus de 28 à 145 sujets, âgés de 36 à 52 ans et dont la lombalgie évoluait depuis 4 à 12 ans. Les modalités sont variables (de 1 séance par jour sur 2 jours consécutifs à 3 séances/jour pendant 4 semaines). 170 sujets ont été traités par technique placebo et 251 par TENS (153 sur un mode conventionnel et 98 par électro-acupuncture). Les auteurs ne retrouvent aucune différence significative et ce quel que soit le critère d'évaluation. Les auteurs signalent cependant une évolution favorable dans le groupe TENS versus placebo (douleur moindre, amélioration du statut fonctionnel et meilleur indice de satisfaction). Il n'y a aucune différence significative par ailleurs quelle que soit la qualité méthodologique des études ou selon la fréquence utilisée (hautes fréquences versus basses fréquences).
> Brosseau L, Milne S, Robinson V et al. Efficacy of the transcutaneous electrical nerve stimulation for the treatment of chronic low back pain: a meta-analysis. Spine. 2002 Mar 15;27(6):596-603.
Polyarthrite rhumatoïde : une mortalité en baisse ?
La plupart des études anciennes ont souligné l'existence d'une surmortalité notamment d'origine cardiovasculaire chez les malades porteurs d'une polyarthrite rhumatoïde. Il est intéressant aujourd'hui de s'intéresser à l'impact potentiellement bénéfique des nouvelles stratégies thérapeutiques et notamment de la prescription maintenant précoce d'un traitement de fond, de la place de la rééducation. Cette étude suédoise est publiée par ailleurs quelques semaines après une publication du Lancet ayant mentionné l'existence d'une diminution de la mortalité chez les malades traités par méthotrexate. Il s'agit d'une importante étude de mortalité réalisée à partir du registre national suédois des polyarthrites rhumatoïdes. Ce registre est croisé avec celui des décès en comparant les décennies 1964-1974, 1975-1984 et de 1985 à 1994. Un certain nombre de malades ont été exclus (sujets avec néoplasie préexistante...), soit au total 61899 PR dont 46917 n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante.
Sur la période d'étude, soit entre 1964 et 1994 et toutes causes confondues, 54% des malades sont décédés, soit un SMR = 2,03 (IC 95% = 2-2,05). La principale cause de mortalité reste les affections cardiovasculaires (49% des cas), suivies des processus infectieux et notamment des pneumopathies. Les auteurs ne retrouvent pas de modification de la nature des causes de décès selon les périodes de suivi analysées. Le taux de mortalité apparaît plus élevé lorsque l'on s'adresse aux sujets initialement plus jeunes et ayant fait l'objet d'une prise en charge plus importante. Le développement d'une polyarthrite chez une femme jeune s'accompagne d'une augmentation significative des décès d'origine coronarienne (risque majoré de 80% : à titre indicatif, s'il s'agit d'une femme dont la PR est prise en charge entre 20 et 39 ans, le SMR = 5,48 - IC 95% = 3,45-5,71).
Toutes causes confondues, la mortalité diminue lorsque l'on compare la première à la troisième et plus récente décennie, surtout chez les patients de la tranche d'âge 40-59 ans.
Les résultats sont à peu près identiques lorsque l'on s'adresse à la cohorte plus réduite après exclusion des sujets ayant une affection cardiovasculaire préexistante.
> Bjornadal L, Baecklund E, Yin L et al. Decreasing mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from a large population based cohort in Sweden, 1964-95. J Rheumatol. 2002 May;29(5):906-12.
Infliximab et polyarthrite rhumatoïde : résultats de l'étude PROMPT.
L'infliximab (Remicade®) est disponible en France depuis l'été 2000, et on estime aujourd'hui que près de 2000 malades sont traités en France. L'étude pivot intitulé ATTRACT montrait qu'il y avait près de 50% de malades répondeurs dès la 2ème semaine pour un taux de maintien thérapeutique à 2 ans de l'ordre de 60%. Les objectifs de l'étude PROMPT (Profiling Remicade Onset with Methotrexate in a Prospective Trial) étaient d'évaluer l'efficacité clinique dès la 48ème heure après la 1ère perfusion, d'effectuer une analyse de tolérance de l'infliximab dans une large cohorte de PR, et d'évaluer la tolérance d'une perfusion en réduisant le temps de celle-ci de 2 h à 1 h.
Il s'agit d'une étude prospective, ouverte, multicentrique, ayant inclus 553 sujets. Tous ont fait l'objet de perfusions sur 2 h à la dose de 3 mg/kg (T0, 2 semaines, 6 semaines et 14 semaines). Les malades pouvaient ensuite participer à une extension ouverte avec deux perfusions complémentaires toutes les 8 semaines mais sur une heure (198 sujets inclus dans cette extension).
Les malades sont âgés en moyenne de 58 ans et près des deux tiers sont traités par corticostéroïdes. Moins de 3% des perfusions sont réalisées dans une structure hospitalière... A la 14ème semaine, 88% des malades ont poursuivi le traitement (arrêt pour effets indésirables 4,5%, arrêts pour inefficacité 2,5%). Il existe une amélioration significative dès la 48ème heure variant entre 25 et 34% selon le paramètre (dérouillage matinal, opinion globale du malade, opinion globale du médecin, douleur). L'amélioration est toutefois plus importante à la 16ème semaine (de 52 à 63% d'amélioration à 16 semaines). L'efficacité clinique apparaît maintenue dans l'étude d'extension, soit après 2 perfusions supplémentaires de 1 h.
57% des sujets ont mentionné au moins un effet indésirable entre le début de l'étude et la 16ème semaine ; 38% dans l'étude d'extension. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections des voies aériennes supérieures, une fatigue... La fréquence des effets indésirables graves est estimée à 8%, mais une fois sur deux un lien avec le traitement est retenu. A noter un décès pour tuberculose pulmonaire chez un homme de 62 ans, un décès pour infection pulmonaire grave chez une femme de 73 ans et un décès par aggravation d'une insuffisance cardiaque. La fréquence globale des processus infectieux est de 2,4%.
La fréquence des réactions lors de l'injection est de 10% entre T0 et la 16ème semaine (soit 1% des arrêts de traitement). Cette fréquence est de 6% dans l'extension d'étude. La réduction de 2 heures à 1 heure du temps de perfusion ne s'accompagne pas d'une augmentation de fréquence ni de sévérité des effets indésirables (le plus souvent céphalées, prurit, urticaire... 4 cas d'hypersensibilité sévère avec une fois une réaction de type anaphylactique).
> Shergy WJ, Isern RA, Cooley DA et al. Open label study to assess infliximab safety and timing of onset of clinical benefit among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002 Apr;29(4):667-77.
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