Pour ou contre le traitement hormonal substitutif ?
De nombreuses études ont été consacrées au rapport bénéfice/risque du traitement hormonal substitutif (THS). La plupart d'entre elles sont cependant rétrospectives (études de cohorte ou études cas-témoins), de telle sorte qu'il est difficile de conclure de façon formelle.
Plusieurs publications récentes ont par ailleurs attiré notre attention sur l'absence d'effet bénéfique cardiovasculaire du THS. Certaines de ces études sont par ailleurs méthodologiquement bien conduites (études randomisées). Cependant, encore une fois, il est parfois difficile d'en tirer des conclusions définitives dans la mesure où pour certaines d'entre elles il s'agissait d'études de prévention secondaire.
Le travail récemment publié dans le JAMA est la première grande étude randomisée ayant évalué le rapport bénéfice/risque du THS dans la population tout venant et sur un effectif considérable (16 608 femmes ménopausées).
L'étude devait initialement durer 8 ans et demi, mais compte tenu du fait que le rapport bénéfice/risque n'était pas en faveur du traitement elle a été interrompue avec un délai moyen de 5,2 ans (en sachant que toutes les patientes ont au moins reçu le traitement ou son placebo pendant 3 ans et demi).
A l'issue du délai de suivi, les conclusions étaient les suivantes : dans le groupe traité comparativement au groupe placebo, il a été observé une augmentation significative de 29% du risque coronarien (IC 95% = 1,02-1,63), une augmentation significative de 26% du risque de cancer du sein (IC 95% = 1-1,59), une augmentation significative de 41% du risque d'accident vasculaire cérébral (IC 95% = 1,07-1,85). Dans le même temps, on a observé une diminution significative dans le groupe traité comparativement au groupe placebo du risque de cancer colo-rectal (-47%) (IC 95% = 0,43-0,92), une diminution significative du risque de fracture de hanche (-44%) (IC 95% = 0,45-0,98) et une diminution significative de 17% du risque de cancer de l'endomètre (IC 95% = 0,47-1,47).
En ce qui concerne les autres fractures ostéoporotiques, la diminution du risque était également significative tant pour les fractures vertébrales symptomatiques (-33%) que pour les autres fractures ostéoporotiques (-23%). Globalement, la réduction du risque fracturaire était sous traitement de 24%.
Certains des résultats publiés dans cette étude étaient prévisibles tant en terme de risque que de bénéfice. Ainsi, les résultats obtenus en ce qui concerne l'augmentation de l'incidence du cancer du sein est en bonne concordance avec les données rétrospectives ainsi que les méta-analyses publiées sur le sujet. En ce qui concerne la prévention des fractures, encore une fois, les résultats vont dans le sens de ce qui a déjà été publié à travers les études rétrospectives. L'élément qui est étonnant et qui apparaît difficile à comprendre est l'augmentation du risque cardiovasculaire tant en ce qui concerne la pathologie coronarienne que les accidents vasculaires cérébraux. L'éditorial publié en même temps que cet article conclut que le rapport bénéfice/risque n'est pas à la faveur du traitement, et qu'en conséquence il n'apparaît pas légitime de conseiller la mise en œuvre d'un TSH. Les auteurs argumentent notamment sur le fait qu'en ce qui concerne la prévention des fractures nous disposons d'autres thérapeutiques.
Il faut vraisemblablement être plus nuancé par rapport à cette conclusion et ce pour deux raisons qui tiennent aux modalités même du THS. En effet, la molécule utilisée était, comme ceci est le cas aux Etats-Unis, des estrogènes conjugués équins dont il est difficile de dire a priori si l'action est comparable au 17b-estradiol qui est la seule modalité utilisée en Europe. En outre, et comme dans toutes les études nord-américaines, le progestatif était l'acétate de medroxyprogestérone dont on connaît l'effet prothrombotique et qui n'est pas utilisé en Europe.
Rédacteur : Bernard Cortet
> Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
Quel est le risque réel de complications digestives graves sous AINS ? Résultats d'une importante méta-analyse.
Le risque relatif de complications digestives graves sous AINS a été préalablement évalué dans quelques revues générales, oscillant entre 2,7 et 4,0 et entre 3 et 5 en fonction de chaque molécule. De nombreuses critiques méthodologiques peuvent toutefois être formulées, d'où l'intérêt de cette nouvelle méta-analyse qui a été effectuée à partir de l'interrogation des différentes banques de données entre 1966 et 1998 (littérature anglosaxonne et non anglosaxonne), complétée de rapports non publiés mais disponibles auprès de la FDA (pour les 5 AINS les plus utilisés aux Etats-Unis jusqu'en 1998). A partir de l'identification de 4 881 travaux, les auteurs sélectionnent in fine 55 essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo, 24 études de cohorte, 57 études cas-témoins et 37 essais contrôlés versus placebo transmis par la FDA. 8 fois/10 il s'agit d'études de bonne qualité méthodologique.
En ce qui concerne les essais cliniques versus placebo (N = 16), le risque relatif de perforations, d'ulcères ou d'hémorragies calculé à partir de 4 431 sujets est ainsi de 5,36 (IC 95% = 1,79-16,1). En ce qui concerne les 9 études de cohorte (soit près de 750 000 patients-année), le RR est de 2,7 (IC 95% = 2,1-3,5). En ce qui concerne le calcul réalisé à partir des 23 études cas-témoins (soit à partir de 25 000 patients), l'odds-ratio est de 3,0 (IC 95% = 2,5-3,7).
Rédacteur : René-Marc Flipo
> Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol. 2002 Apr;29(4):804-12.
En pratique, quels malades bénéficient prioritairement des anti-Cox2 ?
Les études observationnelles apportent d'indispensables et utiles renseignements complémentaires aux essais cliniques, notamment pour apprécier à long terme le profil efficacité/tolérance d'un traitement. Ceci étant l'absence de randomisation induit plusieurs biais qu'il est parfois nécessaire de connaître et de mesurer. Citons par exemple le méthotrexate qui au début était prioritairement proposé aux polyarthrites rhumatoïdes (PR) les plus sévères. Qu'en est-il alors pour les coxibs ? L'étude de F. Wolfe et coll. permet en partie de répondre à cette question. Il s'agit d'une importante étude réalisée à partir de 6 637 sujets souffrant d'une arthrose ou d'une polyarthrite rhumatoïde. Ces malades ont été interrogés durant les 6 mois précédant la mise sur le marché aux Etats-Unis du célécoxib et du rofécoxib (2ème semestre 1998). Puis il y a eu une seconde analyse au cours du 1er semestre 1999 en sachant que 1 517 de ces sujets s'étaient vus proposer un traitement par l'un ou l'autre des coxibs.
Les auteurs montrent que les sujets qui ont été traités par coxibs sont le plus souvent des femmes, des sujets plus âgés, des patients ayant un niveau d'étude plus important et une meilleure couverture d'assurance maladie. La prescription d'un coxib est d'autant plus probable qu'il existe plus de comorbidités et surtout lorsque la maladie apparaît plus sévère (douleur jugée par EVA, questionnaire SF-36, indice HAQ, indice WOMAC...).
Les sujets traités par anti-Cox2 ont eu préalablement plus fréquemment des effets indésirables iatrogènes (quel que soit le type) et ont fait l'objet de traitements notamment gastroprotecteurs. L'élément prédictif le plus important est la prescription même d'un traitement gastroprotecteur lors de la 1ère période d'analyse.
Les malades traités par coxibs ont habituellement un recours plus important aux soins médicaux (citons en moyenne une hospitalisation supplémentaire au cours de l'année précédente).
Les auteurs effectuent ensuite diverses analyses statistiques notamment multivariées qui permettent d'expliquer la prédiction de prescription d'un anti-Cox2 pour 61,1% (et notamment en fonction de l'importance de la douleur, de la sévérité de l'affection rhumatologique, de l'existence d'effets indésirables préalables notamment de type digestif, de la prescription antérieure de traitements gastroprotecteurs...).
Rédacteur : René-Marc Flipo
> Wolfe F, Flowers N, Burke TA et al. Increase in lifetime adverse drug reactions, service utilization, and disease severity among patients who will start COX-2 specific inhibitors: quantitative assessment of channeling bias and confounding by indication in 6689 patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Rheumatol. 2002 May;29(5):1015-22.
Purpura thrombopénique immunologique de la grossesse.
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) touche environ 1 à 2 grossesses pour 1 000. La prise en charge thérapeutique n'est pas bien codifiée. Les diagnostic différentiels sont nombreux : éclampsie, HELLP (hémolyse, élévation des enzymes hépatiques) syndrome, microangiopathie thrombotique, thrombocytémie héréditaire, thrombopénie de la grossesse. Cette thrombopénie est assez fréquente, en général modérée, > 70 000/mm3 dans 95% des cas avec récupération spontanée dans les deux mois suivant la délivrance. On conseille une surveillance du taux de plaquettes au cours de la grossesse tous les mois les deux premiers trimestres, tous les 15 j dans le dernier trimestre et une fois par semaine à l'approche du terme. Une corticothérapie, lorsqu'elle est nécessaire, peut favoriser la survenue d'un diabète gestationnel, la survenue d'une hypertension liée à la perte osseuse. La splénectomie lorsqu'elle se discute doit être repoussée au second trimestre pour éviter l'avortement. Le danazol, le cyclophosphamide, les alcaloïdes de la pervenche et les autres médicaments tératogènes doivent être évités, à l'exception de l'azathioprine qui peut être employée. L'expérience avec les immunoglobulines anti-D est limitée chez la femme enceinte, ce qui fait que par habitude les IgIV sont plus volontiers employées. Idéalement, le taux de plaquettes doit être maintenu au-dessus de 30 000/mm3 et au-dessus de 50 000 à l'approche du terme pour limiter la nécessité de transfusion plaquettaire. Environ 10% des enfants naissant de mères atteintes de thrombopénie immunologique ont un taux de plaquettes < 50 000/mm3, ce taux a tendance à diminuer les premiers jours de vie. 4% des enfants naissent avec un taux de plaquettes < 20 000/mm3. Le risque d'hémorragie intracrânienne ou d'autres syndromes hémorragiques est < 1% mais > la population néonatale normale. Il n'y a aucune donnée permettant de penser que le risque d'hémorragie intracrânienne soit réduit par la césarienne. Les avis divergent concernant le taux limite inférieur de plaquettes permettant la réalisation d'une péridurale (de 50 000 à 100 000/mm3). Alors que la numération plaquettaire fœtale est possible par la ponction percutanée de la veine ombilicale, le risque de la technique est supérieur au risque d'hémorragie intracrânienne. Le taux de plaquettes dosé à la naissance doit être répété durant les premiers jours de vie. Une échographie céphalique doit être réalisée pour éliminer une hémorragie intracrânienne. Les IgIV et les corticoïdes à forte dose ou les deux peuvent être utilisés si le taux de plaquettes à la naissance est < 30 000/mm3. La transfusion plaquettaire est nécessaire en cas de syndrome hémorragique avec menace vitale. La thrombopénie disparaît en général en quelques semaines. Le PTI ne contre-indique pas l'allaitement.
Rédacteur : Eric Hachulla
> Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002 Mar 28;346(13):995-1008. Review. No abstract available.
Syndrome des antiphospholipides : présentation clinique à partir d'une cohorte de 1 000 patients.
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) associe des manifestations thrombotiques artérielles ou veineuse et la présence d'anticorps antiphospholipides (aPL), particulièrement d'anticorps anticardiolipine (aCL) ou d'un antiprothrombinase confirmée à deux reprises à au moins 6 semaines d'intervalle. Cervera et coll. ont colligé 1 000 cas de SAPL en Europe. La présentation clinique initiale était la suivante :
- thrombose veineuse profonde : 31,7%
- thrombopénie < 1 000 000 plaquettes/mm3 : 21,9%
- livedo reticularis : 20,4%
- infarctus cérébral : 13,1%
- thrombose veineuse superficielle : 9,1%
- embolie pulmonaire : 9%
- perte fœtale : 8,3%
- accident ischémique transitoire : 7%
- anémie hémolytique : 6,6%
- ulcères cutanés : 3,9%
- épilepsie : 3,4%
- lésions cutanées de pseudo-vascularite : 2,6%
- infarctus du myocarde : 2,8%
- amaurose fugace : 2,8%
- gangrène digitale : 1,9%
Des aCL ont été retrouvés chez 87,9% des patients (32,1% IgG et IgM, 43,6% IgG seules, 12,2% IgM seules), un lupus anticoagulant était présent chez 53,6% des malades. Le SAPL était dans 53,1% des cas primaires, la répartition des formes secondaires se faisant de la manière suivante :
- lupus systémique : 36,2%
- lupus like syndrome : 5%
- syndrome de Sjögren primitif : 2,2%
- polyarthrite rhumatoïde : 1,2%
- sclérodermie systémique : 0,7%
- vascularite systémique : 0,7% m3
- dermatopolymyosite : 0,5%
Rédacteur : Eric Hachulla
> Cervera R, Piette JC, Font J et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4):1019-27.
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