Effet protecteur cardiovasculaire du naproxène chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Le naproxène est un AINS conventionnel, inhibiteur de la Cox1 et de la Cox2. Par son action anti-Cox1, il inhibe l'agrégation plaquettaire. Afin d'évaluer le risque d'accidents thromboemboliques vasculaires (infarctus du myocarde, mort subite, infarctus cérébral) chez des patients atteints de PR traités par naproxène, Watson et coll. ont montré à partir d'une étude cas-témoins portant sur 809 cas que l'utilisation habituelle du naproxène constituait un facteur protecteur d'événements aigus thromboemboliques cardiovasculaires après ajustement pour la date du début de traitement, l'utilisation de corticoïdes, l'existence d'un diabète, les facteurs de comorbidité avec un odds-ratio de 1,61, IC 95% = 0,39-0,94, p = 0,03. Les auteurs mettent ce bénéfice sur le compte de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par le naproxène.
Rédacteur : Eric Hachulla
> Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med. 2002 May 27;162(10):1105-10.
Lupus systémique et tolérance des AINS.
De manière générale, les AINS ne sont pas toujours bien tolérés chez les patients lupiques, on rapporte environ 36% d'effets indésirables. La photosensibilité peut être majorée par le piroxicam à l'origine parfois de poussées lupiques. Cet effet n'a pas été décrit avec d'autres AINS. On a rapporté des aplasies de la lignée rouge, des ulcérations coliques et des méningites aseptiques avec l'ibuprofène. Les méningites décrites avec l'ibuprofène peuvent être liées à un phénomène d'idiosynchrasie ou être une manifestation d'hypersensibilité à la 1ère prise. La symptomatologie se caractérise par une hypotension, une fièvre, des rougeurs, une conjonctivite, des nausées, des arthralgies, une élévation des transaminases et un tableau de méningite aseptique. Si tous les AINS peuvent être à l'origine d'une telle complication, 90% des cas rapportés dans le lupus concernent l'ibuprofène. Les AINS et particulièrement l'indométhacine peuvent avoir un effet bénéfique chez les patients lupiques avec atteinte rénale, plusieurs études contrôlées ont rapporté une amélioration de 15 à 16% de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal, surtout dans les formes actives de la maladie. Quelques cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après prise d'ibuprofène, de naproxène ou de fénoprofène. Un risque particulier lié aux anti-Cox2 serait leur effet possiblement prothrombotique. N'inhibant pas la Cox1, les anti-Cox2 sont dénués totalement d'action antiagrégante plaquettaire. Si ce risque thrombotique est extrêmement faible dans une population traitée pour polyarthrite rhumatoïde ou arthrose, les patients lupiques sont peut-être plus à risque du fait du risque thrombotique lié à la présence fréquente d'anticorps antiphospholipides. Il est reconnu que les patients lupiques sont plus à risque d'allergie médicamenteuse. Le risque d'allergie aux antibiotiques est par exemple 2 fois plus important chez les patients lupiques que chez les contrôles, c'est particulièrement vrai avec les dérivés sulfamides. On a même accusé ces dérivés de favoriser les poussées lupiques. Il est habituellement déconseillé de prendre du Célébrex en cas d'antécédent d'allergie aux sulfamides. Cependant, il n'est pas clairement établi qu'existe une réaction à type d'allergie croisée avec ce médicament, ce d'autant que le célécoxib n'a pas le dérivé arylamine retrouvé sur les dérivés sulfamides antibiotiques. D'ailleurs une étude n'a pas retrouvé d'allergie suite à la prise de célécoxib chez les patients aux antécédents d'allergie aux sulfamides.
Rédacteur : Eric Hachulla
> Lander SA, Wallace DJ, Weisman MH. Celecoxib for systemic lupus erythematosus: case series and literature review of the use of NSAIDs in SLE. Lupus. 2002;11(6):340-7. Review.
Faut-il revoir les directives ACR concernant la surveillance hépatique du méthotrexate ?
Les directives actuellement suivies concernant la surveillance hépatique du méthotrexate (MTX) ont été établies et publiées en 1994 sous l'égide du Collège Américain de Rhumatologie. Celles-ci recommandent notamment un contrôle des transaminases et de l'albumine toutes les 4 à 8 semaines. Des auteurs new-yorkais nous rapportent leur expérience pratique de cette surveillance systématique à partir d'une cohorte de 562 PR dont 222 ont été, ou sont toujours (70,3%), traitées par MTX. Avec une dose moyenne de 13 ± 5,5 mg/semaine et une durée de traitement de 37,9 ± 30 mois, les auteurs ont constaté chez 152 (sur 182 dossiers exploitables) des résultats biologiques hépatiques normaux (2 007 dosages). Dans 30 cas seulement (16,5%), au moins un contrôle biologique hépatique s'était avéré anormal. Pour 22 (73,3%), le MTX a été poursuivi de façon inchangée. Il y a eu deux interruptions immédiates et définitives du MTX (pour des valeurs qui n'étaient qu'à deux fois la normale supérieure). Il y a eu trois arrêts transitoires du MTX. Il y a eu un arrêt transitoire pour anomalies hépatiques en fait préexistantes. Dans deux cas seulement, une ponction-biopsie hépatique a été réalisée : la première fois pour 4 dosages élevés de transaminases et la seconde fois pour augmentation des phosphatases alcalines. Dans les deux cas, les biopsies hépatiques ont été interprétées comme normales.
L'hypoalbuminémie n'a été observée que dans 22 cas et pour 14 elle était préexistante à la mise en route du MTX.
Les auteurs s'interrogent quant à la nécessité de revoir les directives de surveillance hépatique d'un traitement de fond par MTX. Ils émettent des critiques tout d'abord vis-à-vis de la cohorte initiale qui a servi à l'établissement des directives de 1994 et insistent surtout sur la coprescription maintenant quasi systématique d'acide folique et le traitement de formes beaucoup plus récentes et moins sévères de polyarthrite rhumatoïde (et l'hépatotoxicité pourrait ainsi être actuellement beaucoup moindre). Ils proposent en conclusion un contrôle des fonctions hépatiques avant de débuter le traitement, puis 6 à 8 semaines plus tard. Si le résultat est normal et en l'absence de facteur de risque hépatique, les contrôles ultérieurs pourraient être faits tous les 3 à 4 mois. Un contrôle sera fait plus régulièrement toutes les 6-8 semaines en cas de modification de posologie.
Rédacteur : René-Marc Flipo
> Yazici Y, Erkan D, Paget SA. Monitoring methotrexate hepatic toxicity in rheumatoid arthritis: is it time to update the guidelines? J Rheumatol. 2002 Aug;29(8):1586-9. No abstract available.
Pour le maintien d'une surveillance régulière des transaminases sous méthotrexate.
L'expérience rétrospective récente d'une équipe new-yorkaise suggère la possibilité d'une moindre actuelle hépatotoxicité du méthotrexate (MTX) (notamment dans le cadre du traitement de PR récentes et de la coprescription systématique de folates), et donc la possibilité de prôner une surveillance hépatique non plus toutes les 4 à 8 semaines mais éventuellement tous les 3 à 4 mois. J. Kremer répond dans un éditorial en rappelant tout d'abord qu'il existe dans la PR une étroite corrélation entre l'augmentation biologique des transaminases et les données anatomopathologiques hépatiques (à l'inverse de ce qui est observé dans le psoriasis où la ponction-biopsie hépatique reste préconisée dès 1,5 g de dose totale puis tous les grammes). Il reprend par ailleurs les données d'une étude qui illustrait l'intérêt du rythme de surveillance toutes les 4 à 8 semaines. Ainsi, si les dosages ne sont faits que tous les 90 jours, on méconnaît 68% des épisodes de cytolyse hépatique (41% si les contrôles sont faits tous les 60 jours et 17% si les contrôles sont réalisés tous les 45 j). Il mentionne enfin que la cohorte initiale qui a servi à l'établissement des directives ACR en 1994 était constituée de sujets plutôt plus jeunes (54 ans versus 59,7 dans l'expérience new-yorkaise) et surtout avec une posologie moyenne de MTX plus élevée (14,6 mg versus 13,0 mg). Ces derniers éléments rendraient plutôt compte d'une potentielle plus importante hépatotoxicité dans la cohorte initiale.
En l'absence de donnée prospective validée, J. Kremer conclut sur le fait qu'il n'existe à l'heure actuelle aucune donnée raisonnable pour envisager une modification des recommandations quant à la surveillance hépatique du MTX dans la PR.
Rédacteur : René-Marc Flipo
> Kremer JM. Not yet time to change the guidelines for monitoring methotrexate liver toxicity: they have served us well. J Rheumatol. 2002 Aug;29(8):1590-2. No abstract available.
Paracétamol et/ou AINS dans l'arthrose : les questions-clés.
P. Courtney et M. Doherty publient entre l'éditorial et la mise au point leur analyse de la classique question : dans l'arthrose le choix de première intention en termes de traitement symptomatique doit-il être le paracétamol ou un AINS ?
Les auteurs se demandent tout d'abord si cette question est pertinente : en effet, ils signalent qu'en pratique quotidienne de nombreux patients ont déjà eu recours en automédication soit au paracétamol, soit à un AINS à faible dose. Par ailleurs, l'association paracétamol et AINS est très fréquente, surtout lors de la consultation rhumatologique. La question devrait donc être plutôt : quels traitements doit-on privilégier pour la prise en charge médicamenteuse au long cours de l'arthrose ?
A la question, le "paracétamol est-il efficace dans l'arthrose ?" ils rappellent qu'une seule étude contrôlée contre placebo a été réalisée, et sur un effectif de 25 sujets souffrant de gonarthrose. Toutefois, de nombreuses études ont été réalisées en comparaison aux AINS et une extrapolation peut être envisagée à partir des études développées dans le domaine de la douleur aiguë.
L'efficacité des AINS est-elle supérieure à celle du paracétamol dans l'arthrose ? Quelques essais randomisés récents ont conclu en une potentielle supériorité d'efficacité à court terme des AINS. Pour autant, les auteurs rappellent qu'une étude n'a pas mis en évidence de différence significative et qu'une autre retrouve une différence significative favorable aux AINS à 6 semaines mais qui disparaît à 2 ans. La différence d'efficacité est jugée modeste par ailleurs par les auteurs de cette mise au point.
La question suivante concerne effectivement l'analyse de l'amplitude du bénéfice thérapeutique sous AINS dans l'arthrose. La réduction moyenne de la douleur jugée par EVA est de 20 mm. Il est par ailleurs difficile de prédéfinir les malades qui pourraient retenir un bénéfice supérieur des AINS versus paracétamol (résultats contradictoires concernant notamment la présence de signes inflammatoires ou la plus grande sévérité douloureuse initiale).
Les auteurs nous interrogent ensuite concernant les essais réalisés avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens dans l'arthrose. Ils rappellent qu'il s'agit le plus souvent d'une évaluation à court terme (6 semaines), que l'inclusion se fait initialement volontiers sur un modèle d'exacerbation des douleurs à l'arrêt des thérapeutiques symptomatiques antérieures, qu'il existe de nombreux critères d'exclusion (difficulté de représentativité en pratique courante) et que le plus souvent le paracétamol est utilisé en "sauvetage" (on pourrait ainsi considérer que le paracétamol aurait un effet d'épargne en AINS). Concernant l'analyse à long terme de l'utilisation des AINS dans l'arthrose, ils signalent, pour les AINS traditionnels, un très faible taux de maintien thérapeutique avec en moyenne 10 à 15% des malades poursuivant les AINS à 1 an. Se pose par ailleurs la question de leur éventuel effet structural. En ce qui concerne les AINS utilisés par voie locale, les auteurs mentionnent leur utilisation très populaire et leur habituelle excellente tolérance. Une revue de la littérature a permis de regrouper 12 études dont 7 en faveur de l'efficacité des AINS par voie locale.
Les questions suivantes abordent la discussion comparée en termes de tolérance pour le paracétamol d'une part, et les AINS traditionnels et coxibs d'autres part. La bonne tolérance habituelle du paracétamol est rappelée notamment chez les sujets âgés avec un moindre risque d'interactions médicamenteuses. Par contre, les auteurs rappellent la possibilité d'hépato- et de néphrotoxicité bien que rare. Surtout ils signalent la possibilité d'un profil de tolérance méconnue et notamment une récente étude cas-témoins en faveur du rôle potentiel du paracétamol dans le déclenchement de la maladie asthmatique et une toxicité digestive dose-dépendante.
En ce qui concerne les coxibs, les auteurs considèrent notamment pour le rofécoxib qu'il existe une démonstration quant à la réduction des complications digestives graves. Pour le célécoxib, les auteurs reprennent la récente discussion concernant l'étude CLASS avec publication de résultats à 6 mois. Le profil global de tolérance des coxibs est considéré par les auteurs comme moins bon comparativement au paracétamol mais indiscutablement meilleur que celui des AINS dits conventionnels.
Puis les auteurs abordent la question spécifique du choix du traitement symptomatique chez un sujet ayant de l'arthrose et concomitamment une maladie asthmatique. En effet, une étude cas-témoins récente a montré un risque relatif d'asthme de 2,38 chez les sujets couramment utilisateurs de paracétamol (IC 95% = 1,22-4,66). Plusieurs publications, notamment avec le rofécoxib, démontrent l'excellente sécurité d'utilisation de ce dérivé chez les sujets ayant notamment des antécédents d'asthme induit à l'aspirine.
Aucune réponse précise n'est apportée à la question concernant l'avantage potentiel de l'absence d'effet antiagrégant plaquettaire apporté par les coxibs à dose thérapeutique.
Concernant l'analyse du coût, celui-ci est évalué comme très inférieur en ce qui concerne l'utilisation du paracétamol ; les coxibs ayant une justification économique favorable versus AINS conventionnels par la réduction notamment des effets indésirables digestifs graves.
Rédacteur : René-Marc Flipo
> Courtney P, Doherty M. Key questions concerning paracetamol and NSAIDs for osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2002 Sep;61(9):767-73. No abstract available.
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