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Revue de presse
hebdomadaire N°79 du 22 janvier 2002
®Medespace
2002
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Léflunomide versus sulfasalazine : étude des capacités fonctionnelles - résultats à 2 ans.
Les études dites pivots ont montré avec des reculs de 6 et de 12 mois l'amélioration fonctionnelle potentiellement apportée par le léflunomide et ceci comparativement au placebo ou à des traitements de référence comme la sulfasalazine et le méthotrexate. J. Kalden et coll. rapportent l'évolution de l'état fonctionnel des malades apprécié par le HAQ avec un recul de 2 ans et ceci dans le cadre de l'extension de l'étude comparative entre léflunomide, sulfasalazine et placebo. 358 malades avaient été initialement randomisés en 3 bras : 133 dans le groupe léflunomide, 133 dans le groupe sulfasalazine et 92 dans le groupe placebo. Les malades après 6 mois de traitement pouvaient poursuivre l'étude en double aveugle en sachant que le groupe placebo était alors traité par sulfasalazine. Entre 12 et 24 mois, les effectifs n'étaient plus que de 60, 60 et 26 malades, et au total 116 ont terminé l'étude à 2 ans. A 6 mois, l'amélioration fonctionnelle était significativement plus importante dans le groupe léflunomide versus placebo (p < 0,0001) mais aussi versus salazopyrine (p < 0,01). L'amélioration fonctionnelle était constatée dès le 1er mois, se poursuivant jusqu'à 6 et même 12 mois. La figure illustre l'évolution du changement moyen du score HAQ à 2 ans et ceci pour les sujets dits "completers". En termes de tolérance, aucun effet indésirable grave n'a été rapporté sous léflunomide.
> Kalden JR, Scott DL, Smolen JS et al. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis--longterm treatment with leflunomide versus sulfasalazine. European Leflunomide Study Group. J Rheumatol. 2001 Sep;28(9):1983-91.
Les AINS anti-Cox2 spécifiques peuvent être néphrotoxiques...
La néphrotoxicité des AINS est aujourd'hui bien connue et il a été démontré la présence de Cox2 dans le tissu rénal et de façon physiologique d'où la potentielle toxicité rénale des anti-Cox2 comme le célécoxib et le rofécoxib. Deux observations rapportées par des auteurs allemands ont été récemment publiées pour nous rappeler ces effets iatrogènes potentiels en l'occurrence chez deux malades ayant reçu un traitement par rofécoxib.
Le premier est un homme de 49 ans traité pour un rhumatisme psoriasique et développant une insuffisance rénale après l'introduction du rofécoxib. Ce sujet toutefois était porteur d'une insuffisance rénale connue sur antécédent de néphrectomie unilatérale. L'insuffisance rénale ne s'est accompagnée ni d'odème ni d'hypertension. La normalisation biologique a été obtenue en quelques jours après l'arrêt du traitement.
La deuxième observation est celle d'un homme de 43 ans, transplanté rénal dans le cadre d'une polykystose. Il est hospitalisé pour insuffisance rénale aiguë. En diagnostic d'élimination, c'est le rôle iatrogène du rofécoxib qui a été soulevé, prescrit la semaine précédant son admission pour omarthrose. A l'arrêt du traitement, les paramètres biologiques se sont rapidement normalisés.
Ces deux observations permettent de rappeler la prudence quant à l'utilisation des AINS y compris des anti-Cox2 sélectifs chez les sujets insuffisants rénaux, mais aussi les transplantés rénaux et les sujets ayant une déplétion sodée.
> Woywodt A, Schwarz A, Mengel M et al. Nephrotoxicity of selective COX-2 inhibitors. J Rheumatol. 2001 Sep;28(9):2133-5.
Pourquoi les anti-TNF alpha sont-ils capables d'améliorer la polyarthrite rhumatoïde mais d'aggraver une affection démyélinisante comme la sclérose en plaques ?
A l'heure actuelle, plus d'une dizaine de cas d'affections démyélinisantes ont été rapportés chez des malades traités notamment par étanercept. Il peut s'agir de l'apparition d'une sclérose en plaques non antérieurement diagnostiquée, d'une aggravation d'une maladie préexistante (apparition de signes d'encéphalopathie), du déclenchement d'une poussée, et dans quelques cas de tableaux sémiologiques compatibles mais non caractéristiques d'une sclérose en plaques. Le rôle aggravant des anti-TNF alpha avait déjà été suggéré lors d'essais thérapeutiques avec l'infliximab et le lénercept dans la sclérose en plaques. W.H. Robinson et coll. nous présentent une excellente revue générale sur ce sujet d'actualité. Ils discutent tout d'abord le pourquoi de l'absence d'efficacité des anti-TNF alpha dans la sclérose en plaques ; résultat probablement secondaire à l'absence de passage par les anti-TNF alpha de la barrière hémato-encéphalique. Pour expliquer la révélation et l'exacerbation d'une sclérose en plaques, ils discutent ensuite l'hypothèse sous anti-TNF alpha d'une augmentation de l'autoréactivité des lymphocytes T périphériques. Ils rappellent les résultats discordants observés dans certains modèles animaux et notamment celui de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et des souris NOD. Un autre mécanisme pourrait résulter de la captation du TNF alpha systémique par les anti-TNF alpha, d'où la possibilité de création d'un gradient qui pourrait conduire au niveau du système nerveux central à une "up-régulation" du TNF alpha. Les auteurs terminent en rappelant que d'ores et déjà l'utilisation des anti-TNF alpha doit être évitée chez les malades ayant des antécédents d'affections démyélinisantes. Ils attirent notre attention sur le fait que l'utilisation de telles biothérapies peut donc conduire à l'exacerbation d'autres maladies auto-immunes associées... et parfois peut-être asymptomatiques jusque-là.
> Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):1977-83. Review. No abstract available.
Méthotrexate versus léflunomide dans le traitement de la PR : résultats à 2 ans.
Nous connaissons déjà les résultats de l'étude intitulée ULTRA qui, avec un suivi de 1 an, a comparé le rapport efficacité/tolérance du léflunomide (190 patients) versus méthotrexate (190 patients) versus placebo (n=128). S. Cohen et coll. nous rapportent les résultats de l'extension à 2 ans de cette étude contrôlée randomisée, soit 98 malades pour le groupe léflunomide (43 completers) et 101 dans le groupe méthotrexate (80 completers).
En termes d'efficacité, le nombre de répondeurs ACR 20% était de 52 versus 46% à 1 an. Les chiffres sont à 2 ans de 53% dans le groupe léflunomide versus 48% dans le groupe méthotrexate (p=0,3). Ces résultats concernent l'analyse en ITT. Lorsque l'on considère les malades ayant fait l'objet d'une deuxième année d'étude, les résultats à 6 mois se maintiennent au cours des 2 ans (figure). A 2 ans, le nombre de répondeurs ACR 20% est de 79% dans le groupe léflunomide versus 67% dans le groupe méthotrexate (p=0,049). La différence n'est pas significative en ce qui concerne les répondeurs ACR 50 et 70.
Pour 137 des 199 sujets, une analyse radiologique comparative a pu être effectuée entre l'entrée, et après 1 et 2 ans de traitement. A 2 ans, on constate un retard de la progression des signes radiologiques dans les deux groupes avec absence de variation significative entre T0 et 24 mois du score médian de l'indice de Sharp total. 88% des malades sous léflunomide et 80% des malades sous méthotrexate ne développent aucune nouvelle érosion au cours de la 2ème année de traitement.
Sur le plan fonctionnel, l'amélioration du HAQ reste significativement plus importante à 2 ans dans le groupe léflunomide versus méthotrexate. L'analyse de tolérance n'apporte pas de complément d'information notable. La fréquence des épisodes infectieux banals est non différente, en particulier du groupe placebo. Il y a eu un cas de vascularite médicamenteuse dans chaque groupe. Il y a eu 5 néoplasies dans le groupe léflunomide et 6 dans le groupe méthotrexate. Sur le plan hépatique, 3 ponctions biopsies hépatiques ont été réalisées chez des malades traités par léflunomide et chez 2 traités par méthotrexate, mais aucun cas de démonstration anatomopathologique de fibrose.
> Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):1984-92.
Efficacité de l'étanercept dans le traitement des spondylarthropathies réfractaires : étude clinique et IRM.
Plusieurs études ouvertes ont souligné l'intérêt thérapeutique potentiel extraordinaire des anti-TNF alpha et électivement de l'infliximab dans le traitement des spondylarthropathies. Cette étude coordonnée par P. Emery est une étude descriptive ouverte, monocentrique, rapportant les résultats cliniques et IRM de l'utilisation de l'étanercept chez 10 malades porteurs d'une spondylarthropathie réfractaire. Il s'agit dans 7 cas d'une spondylarthrite ankylosante, dans 2 cas d'une spondylarthropathie associée à une maladie de Crohn et 1 spondylarthropathie indifférenciée. Tous les malades sont symptomatiques sur le plan axial et périphérique malgré un traitement AINS et au moins un traitement de fond. Le méthotrexate est poursuivi chez 6 des malades et ce pendant l'ensemble de l'étude, c'est-à-dire 6 mois où ils recevaient 25 mg sous-cutanés 2 fois/semaine d'étanercept.
L'efficacité clinique est significative sur tous les paramètres cliniques et fonctionnels (EVA douleur,... BASFI, BASDAI, ASQoL). L'étude IRM réalisée chez 9 malades a permis à l'entrée la détection de 44 sites inflammatoires. En fin d'étude, les auteurs illustrent une régression ou disparition des signes inflammatoires dans 86% des cas. Aucune lésion nouvelle n'est constatée.
En termes de tolérance, aucun effet indésirable particulier n'a été mentionné. A noter sur le plan extraarticulaire, la survenue d'une récidive d'uvéite chez une malade et ce sous traitement.
> Marzo-Ortega H, McGonagle D, O'Connor P, Emery P. Efficacy of etanercept in the treatment of the entheseal pathology in resistant spondylarthropathy: a clinical and magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):2112-7.
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