Traitement des inhibiteurs acquis contre le facteur VIII de la coagulation.
L'apparition d'un anti-VIII acquis chez les malades non hémophiles peut se voir dans certaines maladies systémiques ou dans certains syndromes lymphoprolifératifs. Cette hémophilie acquise est grave par ces risques hémorragiques qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel. La diversité des traitements proposés montre qu'aucun ne fait l'unanimité. En période hémorragique, le but est d'obtenir un taux de facteur VIII > 30%. Les concentrés de facteur VIII d'origine humaine sont souvent inefficaces car rapidement neutralisés par les auto-anticorps. Ils sont parfois utiles à fortes doses lorsque le titre d'anti-VIII est inférieur à 5 UB ou après épuration des anticorps par plasmaphérèses ou immunoadsorption. Le DDAVP (Minirin®) est utilisable lorsque le titre d'inhibiteurs est inférieur à 5 UB si le taux de facteur VIIIc résiduel est < 5% ; son bénéfice est limité. Il existe des facteurs VIII porcins dont l'efficacité a été démontrée en période aiguë hémorragique mais, outre les risques infectieux de transmission liés à l'utilisation de ce produit, on a décrit des thrombopénies et des réactions immunoallergiques. Le facteur VIIa recombinant (Novoseven®) constitue aujourd'hui une référence thérapeutique. Le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa active directement le facteur X sans passer par les facteurs VIII et IX. En situation de sauvetage, le taux de réponse bonne ou partielle est de l'ordre de 88% à 8 h. Le Novoseven® dispose d'une AMM européenne pour le traitement des épisodes hémorragiques ou accidents hémorragiques sévères et mineurs en présence d'un inhibiteur anti-VIII - anti-IX à titres élevés (> 10 UB). Parallèlement doit être débuté un traitement de fond avec une corticothérapie seule ou associée au cyclophosphamide ou à un autre immunosuppresseur. Les Ig IV employées seules donnent un taux de réponse de l'ordre de 25%. Il ne s'agit pas d'un traitement de première intention mais il peut être discuté en association à d'autres thérapeutiques. Les risques hémorragiques liés à la présence d'un anti-VIII acquis nécessitent une prise en charge rapide des patients en milieu spécialisé.
> Bayani N, Lelong F et al. [Acquired factor VIIIc inhibitors. Two cases and a review of the literature] Ann Med Interne (Paris). 2001 Apr;152(3):201-8. Review. French. No abstract available.
La maladie de Fabry est la conséquence d'un trouble du catabolisme des glycosphingolipides lié à un déficit en alpha-galactosidase lysosomale.
Dans la forme classique, on assiste à une accumulation de globotriaosylcéramide et de dérivés de glycosphingolipides dans les lysosomes des cellules endothéliales du rein, du cour, de la peau et du système nerveux. La maladie débute dans l'enfance par des acroparesthésies sévères, des angiokératomes, des opacités cornéennes et une hypohydrose. Le traitement était jusqu'ici limité à la prise en charge symptomatique de la douleur et des défaillances viscérales. Une étude de phase 1 avait montré que l'alpha-galactosidase A recombinante pouvait avoir une efficacité dans la maladie de Fabry. Eng et coll. rapportent le résultat d'une étude multicentrique randomisée versus placebo. L'étude se poursuivait par une phase ouverte où tous les patients bénéficiaient du médicament actif. Au cours de l'étude double aveugle, 20 des 29 patients dans le groupe alpha-galactosidase A recombinante (69%) ne présentaient plus aucun dépôt endothélial microvasculaire rénal de globotriaosylcéramide après 20 semaines de traitement versus 0/29 dans le groupe placebo (p < 0,001). Une diminution des dépôts endothéliaux de globotriaosylcéramide était aussi retrouvée de manière significative au niveau de la peau et du cour. Quelques réactions en cours de perfusion étaient observées à type de frissons et de fièvre. Les échelles de douleur dans les deux groupes étaient cependant significativement améliorées sans qu'il y ait entre les groupes de différence significative.
> Eng CM, Guffon N, Wilcox WR et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A--replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med. 2001 Jul 5;345(1):9-16.
Traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause.
Schémas d'utilisation courte ou prolongée du THS (± 5ans).
> Manson JE, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med. 2001 Jul 5;345(1):34-40. Review. No abstract available.
Néphropathie lupique : intérêt de l'association bolus de solumédrol et bolus cyclophosphamide.
Les immunosuppresseurs réduisent le risque d'évolution vers l'insuffisance rénale terminale des néphropathies lupiques. Au cours d'une étude randomisée préalable, il a été démontré que l'utilisation de bolus de cyclophosphamide seuls ou associés au bolus de méthylprednisolone était supérieure aux bolus de méthylprednisolone seuls. Cela permet une meilleure réponse rénale et cela réduit le nombre de rechutes, mais la différence n'apparaît pas significative après un suivi de 5 ans. Illei et coll. ont évalué l'évolution à long terme (médiane 11 ans) d'une étude randomisée menée chez 82 patients ayant une néphropathie lupique proliférative, traités entre 1986 et 1990. A l'époque, chaque patient avait reçu soit de la méthylprednisolone IV à la dose de 1 g/m² en bolus mensuels pendant 12 à 36 mois, soit du cyclophosphamide IV à la dose de 1 g/m² en bolus mensuels pendant 6 mois, puis une fois tous les 3 mois pendant 24 mois, ou enfin l'association des deux. Tous les patients ont été traités par corticoïdes initialement à la dose de 0,5 mg/kg pendant 4 semaines, puis ensuite à des doses progressivement décroissantes. En intention de traiter, le taux d'échec (défini par la nécessité d'adjoindre un traitement immunosuppresseur ou devant le doublement du taux de créatinine ou la survenue du décès) était significativement inférieur dans le groupe cyclophosphamide et dans le groupe cyclophosphamide + bolus de méthylprednisolone comparativement à l'utilisation de la méthylprednisolone seule (p = 0,04 et p = 0,002 respectivement). Sur les 165 patients qui sont allés au bout du protocole, le risque de voir doubler le taux de créatinine au cours du suivi était inférieur dans le groupe bolus de solumédrol associés aux bolus de cyclophosphamide comparativement au groupe bolus de cyclophosphamide seuls (risque relatif = 0,095 ; IC 95%=0,01-0,842). Au total, 11 décès sont à déplorer, 5/27 patients dans le groupe cyclophosphamide (infarctus du myocarde, purpura thrombopénique, hémorragie rétropéritonéale après biopsie rénale, pneumocystose, accident vasculaire cérébral), 5/28 dans le groupe bolus de cyclophosphamide + solumédrol (infarctus du myocarde au cours d'une séance d'hémodialyse, complications post-opératoires, sepsis sur dialyse péritonéale, hémorragie cérébrale et SIDA), contre 1/27 dans le groupe méthylprednisolone seul (leucémie aiguë myéloïde chez un patient n'ayant jamais reçu de traitement immunosuppresseur).
| Evénement |
Cyclophosphamide IV |
Méthylprednisolone IV |
Traitement combiné |
Ostéonécrose aseptique
- Total, n/n (%) |
7/19 (36) |
6/20 (30) |
8/21 (31) |
| Ostéoporose, n/n (%) |
5/21 (23) |
3/24 (13) |
5/24 (21) |
| Ménopause précoce, n/n (%) |
12/20 (60) |
7/21 (33) |
12/23 (52) |
| Age médian de la survenue de la ménopause précoce (années) |
33 |
35 |
37 |
Infections, n/n (%)
- pendant le protocole
- infection majeure après le protocole |
7/27 (26)
0/20 (0) |
2/27 (8)
5/26 (19) |
9/28 (32)
0/22 (0) |
| Décès |
5/27 |
1/27 |
5/28 |
En conclusion, l'association bolus de cyclophosphamide et bolus de méthylprednisolone permet de ralentir l'évolution vers l'insuffisance rénale des néphropathies lupiques prolifératives.
> Illei GG, Austin HA, Crane M et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med. 2001 Aug 21;135(4):248-57.
Antiphospholipides et facteurs de risque thrombotique associés.
Tous les patients ayant des anticorps antiphospholipides (aPL) ne font pas d'accident thrombotique. Certains facteurs thrombophiliques associés peuvent être des facteurs précipitants. Hansen et coll. ont recherché des facteurs thrombophiliques génétiques dans une population de 99 patients ayant des aPL, la plupart d'entre eux ayant fait un accident thrombotique. L'hypertension, la consommation de tabac, l'hyperlipidémie et le diabète sont les principaux facteurs prédictifs de thrombose artérielle. La présence d'un facteur V Leiden, une mutation sur le gène du facteur II, la consommation tabagique et les antécédents de chirurgie cardiaque constituent des facteurs prédictifs les plus importants d'accident thrombotique veineux. Chez les patients ayant des aPL, la découverte de facteurs thrombophiliques associés pourrait amener à proposer un traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant, mais ceci nécessitera des études prospectives.
> Hansen KE, Kong DF, Moore KD, Ortel TL. Risk factors associated with thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol. 2001 Sep;28(9):2018-24.
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